早发性卵巢功能不全对骨代谢影响

发布时间:2018-04-25 10:20:59

来源:中国实用妇科与产科杂志      日期:2018,34(3)

早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)指女性在40岁前卵巢活动衰退的临床综合征,以月经紊乱(如停经或月经稀发至少4个月)伴有高促性腺激素和低雌激素为特征,间隔>4周连续2次FSH>25U/L。该疾病除表现出月经稀发或停经、生育力下降或不孕等症状外,已有证据表明,POI患者也会发生骨质疏松、脂代谢异常及心血管疾病。骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构破坏、骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性疾病,其发生严重影响人们身体健康和生存质量,已成为一个全球性的公众健康问题。对于年轻POI患者,如果能充分认知并早期预防和早期治疗,可以控制或减缓病程的进展。

1、激素对骨代谢的影响

POI患者以高促性腺激素(FSH升高为主)和低雌激素为特点,这些激素变化均可通过多种信号途径影响体内骨代谢活动。

1.1    雌激素与骨代谢    雌激素是一种皮质类固醇激素,与细胞中雌激素受体结合,调控脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及蛋白质的合成及代谢,从而影响机体的功能。一方面兴奋成骨细胞活性,抑制骨质吸收,促进骨质钙盐沉积、成骨细胞增殖和胶原合成,并参与骨矿化相关蛋白的合成。有研究表明,雌激素对成骨细胞的增殖、分化、矿化及凋亡等都起到重要作用;另一方面抑制破骨细胞功能活性,诱导其凋亡,打破骨细胞形成与骨吸收之间的平衡。最新研究发现,雌激素对骨吸收的调控作用主要是通过对细胞因子的介导完成的,很多炎性因子具有激活破骨细胞骨吸收的能力,包括IL-1、IL-6、IL-11、IL-15、IL-17以及TNF-ɑ等,其中IL-1被认为是体内骨吸收的刺激因子,在骨质疏松症患者血中白细胞介素水平显著高于非骨质疏松患者。绝经后女性随着年龄的增长,雌激素水平下降,导致分泌IL-1细胞的活化,使IL-1分泌增多,从而刺激骨吸收,骨吸收超过骨形成,骨重建失衡,加速骨丢失速率。与此同时,雌激素可诱导调节性T细胞增殖和成熟,刺激成骨细胞和骨系细胞产生护骨素(OPG),抑制RANK-RANKL相互作用,从而抑制破骨细胞发展。此外雌激素可以增强肝25-羟化酶、肾1-α羟化酶的活性,提高1,25-双羟维生素D水平,促进肠道钙吸收剂(钙、磷)在骨质中的沉积及骨基质形成。雌激素还有拮抗甲状旁腺激素(PTH)的作用,PTH是一种肽类激素,调节钙磷代谢,维持机体钙的平衡,它通过刺激成骨细胞增生分化、抑制成骨细胞凋亡,延长成骨作用时间,促进衬里细胞向成骨细胞转化,并刺激成骨细胞产生胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和转化生长因子,进而发挥其骨合成作用。当雌激素水平降低时,甲状旁腺激素则加速骨质消融,致骨量减小。Ito等报道,将大鼠切除双侧卵巢,雌激素水平下降,4周后其骨体积和骨小梁明显减少,骨质流失加速。Wronski等发现,去卵巢后的大鼠骨体积亦明显减小。所以,雌激素缺乏被认为是妇女骨质疏松症的主要因素。当雌激素水平快速下降,骨转换率升高,骨破坏增加,致全身性骨量减少及骨组织微结构改变,增加骨折风险,严重影响妇女的生存质量。

1.2    促性腺激素与骨代谢    雌激素水平下降和缺乏导致女性骨量减少已被大家认可。然而,有研究表明,在围绝经期阶段,雌激素水平较绝经前没有明显变化,但骨量仍有快速下降,这提示可能存在雌激素以外的因素影响骨量丢失。新的研究证实,以前认为只对性腺起作用的垂体激素FSH可刺激免疫细胞产生TNF-ɑ,促进骨髓前体破骨细胞数量增加,导致高转换骨量丢失,这与体内雌激素浓度无关。体内研究显示,FSH分泌过多的闭经患者骨密度(BMD)显著减少,血清FSH水平与BMD呈显著负相关,与骨转换生化指标呈显著正相关。绝经后血清FSH和LH增加的妇女,BMD显著减少。Sowers等对围绝经期妇女血清FSH和LH与BMD之间关系的回归方程研究发现,血清FSH浓度每增加10U/L,正位腰椎、侧位腰椎、髋部和前臂的BMD就分别减少5.5%、4.2%、3.6%和4.8%;血清LH每增加10U/L,上述相应骨骼部位的BMD就分别减少4.4%、2.8%、3.6%和2.4%,说明围绝经期妇女骨丢失也与FSH水平增加有关。所以,从病理生理学角度考虑,对绝经过渡期和性腺功能减退所致的骨吸收增加和骨丢失现象,不应该只归因于性激素水平下降,部分原因可能是由于循环中的FSH增加所致。不少研究结果显示,血清雌激素水平与骨转换指标和BMD之间没有相关性,因为此时的促性腺激素水平已大量增加,而雌激素水平只是轻微减少或处于正常水平。以上研究充分证明,促性腺激素垂体激素(FSH和LH)可能是骨代谢的直接调节因子。

2、POI患者骨代谢监测指标

主要有BMD测定及骨代谢生化指标两大手段。

2.1    BMD测定    国内多采用双能X线吸收法(DEXA)测定BMD,本法能间接反映骨强度,预测骨折危险性,被认为是判断骨质疏松的“金标准”。但由于BMD精度误差约1%~5%,当最小变化超过此范围才认为是明显的,不适合短期随访监测,且用来监控药物治疗有明显的统计学意义至少需要1年的时间。因此,临床应用具有一定局限性。

2.2    骨代谢生化指标

2.2.1    反映骨形成生化指标    (1)骨钙素(OC)。能直接反映体内成骨细胞的活动过程,具有骨代谢调节激素的作用,对骨形成和骨转换率具有重要的临床价值。(2)Ⅰ型前胶原氨基端前肽(PINP)。Ⅰ型胶原由成骨细胞合成,其氨基端(N-端)延长肽被特异酶切下后可以测定,反映胶原的合成状况,如升高则提示Ⅰ型胶原的合成速率加快,骨转换活跃,是骨形成较为特异和敏感的指标。(3)骨源性碱性磷酸酶(BALP)。由成骨细胞合成分泌的具有催化活性的生物大分子,为成骨组织特有,且能较好地反映骨形成总体状况。

2.2.2    反映骨吸收的生化指标    (1)Ⅰ型胶原交联羧基末端肽(CTX)。它是Ⅰ型胶原在骨代谢过程中的降解产物,当Ⅰ型胶原结构、含量及稳定性异常时,可导致骨转化加快,破骨细胞活性增强,大量降解Ⅰ型胶原入血,通过肾脏排出。大量研究发现,当血FSH升高,会导致CTX血清水平增加,破骨细胞活性增强,骨转化加快,它是反映骨吸收的特异性指标。(2)Ⅰ型胶原交联氨基末端肽(NTX)。它是骨Ⅰ型胶原的特异性降解产物,释放入血后不再在体内降解,由肾脏排出,且不受食物影响,血清NTX的含量能反映破骨细胞的活性。(3)抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP-5b)。来源于巨噬细胞,主要由破骨细胞释放,具有潜在调节破骨细胞与骨结合的功能,检测其血清中的水平可以反映破骨细胞的活性及体内骨吸收状态。

总之,BMD测定是早期发现骨量减少和诊断骨质疏松症的最好方法,但不能反映受试者正在发生的骨代谢转换速度。各种骨转换生化指标可以反映受试者正在发生的骨转换速度的变化,为早期防止骨折发生提供理论依据,但不能诊断骨质疏松症。因此,临床上的各项检查需要针对诊断和治疗的特殊性进行灵活选择。

3、POI患者骨健康管理

雌激素对骨健康有保护作用已达成共识。POI患者由于雌激素缺乏及血FSH上升的程度不同,对骨代谢的影响存在差异。大多数女性可以多年无症状,直到骨折发生时才被关注。因此,及早干预有助于改善 POI 患者的骨丢失状况,提高生存质量;而对于那些已有骨质疏松的POI 患者,则应同时采用抗骨质疏松治疗。具体干预措施如下。

3.1    生活方式的调整    (1)每天摄入元素钙1200~1500mg,维生素D 400~800U。(2)平衡膳食。推荐的健康饮食基本组成包括:每日进食水果和蔬菜不少于250g,全谷物纤维,每周2次鱼类食品,低脂饮食。限制摄入食盐(低于6g/d),每日酒精摄入量少于20g/d等。(3)负重锻炼,保持每周至少3次,每次至少30min,强度中等。(4)维持适宜的体重。肥胖患者体重应减轻5%~10%。(5)避免不良习惯,如戒烟等。

3.2    药物干预

3.2.1    激素补充治疗(HRT)    目前证据表明:POI患者行HRT治疗可能对骨质疏松和心血管疾病起到一级预防的作用,POI患者及早开始HRT更有利于维持骨密度,降低骨质疏松风险及控制未来心血管疾病的发生。因此,在无禁忌证并兼顾慎用情况的基础上,POI患者应首选给予HRT,并持续治疗至自然绝经的平均年龄。POI患者的HRT必须遵循的治疗规范可参考绝经后HRT方案进行(包括禁忌证、慎用情况、总体原则、常用药物及方案、随访),其特殊之处如下:(1)用药方案。有子宫的POI患者推荐雌孕激素序贯疗法,有周期性的月经样流血更符合女性需要月经的心理。(2)由于POI患者通常较年轻,与正常年龄绝经的女性相比,需要补充更大剂量的雌激素。(3)青春期前发生POI的患者,为不影响身高,建议从12~13岁开始,小剂量补充雌激素即成人剂量的1/8~1/4,根据骨龄和身高的变化,在2~4年内逐渐增加雌激素剂量。当身高不再增长时,则改为标准剂量进行雌激素补充治疗。对于骨骺一直未闭合的患者,在达到理想身高后,应增加雌激素剂量,促进骨骺愈合而使身高停止增长。

3.2.2    抗骨质疏松药物    (1)双膦酸盐类。此类药物因其强力的抗骨吸收作用可显著降低椎骨骨折率35%~65%。最常用的是阿仑膦酸钠片剂,用法:70mg/片,口服每次1片,每周1次;或者10mg/片,口服每次1片,每日 1 次。用药3个月后会出现骨代谢生化指标的下降及腰椎BMD上升,随服药时间延长,髋部及全身的BMD均升高。由于该药60%以原形从肾脏排泄,对于肾功能异常患者应慎用。另外,此类药物有抑制骨矿化的作用而对骨质量不利,所以不建议年轻人使用,尤其对于有生育计划的POI患者更不建议。(2)选择性雌激素受体调节剂(SERMs)。SERMs在不同组织发挥类似或拮抗雌激素的不同生物效应。在骨、肝脏和心血管系统表现为雌激素激动剂,而在脑和乳腺表现为拮抗剂,在子宫具有双重性。如常用制剂雷洛昔芬,在骨中与雌激素受体结合,抑制骨吸收,增加骨密度,预防骨折;而在乳腺中则为雌激素拮抗剂,不引起乳腺增生。由于SERMs在下丘脑发挥雌激素拮抗剂作用,因而增加了血管舒缩等全身症状的发生(尤其是潮热症状在最初治疗的6个月内比较明显)。同时,此类药物的应用也提高了深静脉血栓栓塞的发生风险。(3)重组人甲状旁腺激素(PTH-34)。通过促进骨形成提高BMD,适用于严重的骨质疏松症患者。由于需每天注射且价格高昂,故不适合长期使用,少用于临床。

 

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