慢加急性肝衰竭的定义与诊疗新思路与新方法

发布时间:2018-04-25 10:31:58

来源:临床肝胆病杂志     日期:2018,34(4)

慢加急性肝衰竭(ACLF)是我国及亚太地区慢性肝病患者最常见的危急重症,2006年和2012年我国肝病学会两次发布的《肝衰竭诊治指南》中对ACLF的定义是指在慢性肝病基础上,短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群。按从发病到出现肝衰竭的时间(以2周为界),ACLF可分为慢加急性和慢加亚急性肝衰竭,也可统称为ACLF。ACLF起病急,病情复杂,病死率高,尚缺乏特异性治疗手段,探索ACLF 预后评估相关指标及有效的治疗方法,预判患者结局,及时临床干预,有助于降低病死率。

一、ACLF 定义与诊断的新进展

2014年世界胃肠病学大会(WCOG)中Jalan等学者提出一个新的共识,将ACLF根据患者有无肝硬化分为三型,即A型:ACLF-无肝硬化型;B型:ACLF-代偿期肝硬化肝病基础划分的更为全面。但考虑到我国ACLF存在的主要病因及诱因为HBV感染的特点,近期,基于国内包括本院在内的13个肝病中心1322例乙型肝炎肝硬化急性失代偿和慢性乙型肝炎急性严重肝损伤住院患者的前瞻性大样本研究,建立了ACLF 中国诊断标准,即COSSH- ACLF,指出无论是否存在肝硬化,当患者合并慢性乙型肝炎、TBil≥12 mg/dl 及INR≥1.5均应被诊断为ACLF,该定义标准可有效区分病死率较高的HBV- ACLF患者,使其有机会得到及时的救治从而降低病死率。完善了欧美标准对HBV- ACLF诊断的局限性,为HBV-ACLF能及时获得诊治提供新的科学依据。

二、ACLF病因及诱因的新进展

慢性肝病是ACLF形成的基础,在东方国家主要是指各种病因(如肝炎病毒、药物、酒精、自身免疫性肝病、代谢性肝病等,不包括单纯性脂肪肝)引起的慢性肝炎和肝硬化,欧美国家是指以酒精和HCV感染为主的肝硬化,同时强调包括失代偿期肝硬化。

ACLF病程中急性肝损伤的诱因,主要包括肝内诱因及肝外诱因。肝内诱因主要包括:(1)HBV感染,包括慢性HBV 感染所致慢性肝病基础上的HBV活化、其他原因慢性肝病基础上的急性HBV感染;(2)急性甲/戊型肝炎;(3)大量饮酒;(4)肝毒性药物;(5)自身免疫性肝炎再活动。肝外诱因主要包括:(1)细菌感染,是ACLF 最常见也最重要的诱发因素,一项多中心前瞻性研究发现,细菌感染是ACLF 病情进展的独立危险因素之一,其系统性炎性反应以及多器官功能衰竭的形成与细菌感染有关,即脓毒血症性ACLF,最常见引起脓毒症诱导ACLF的感染是自发性细菌性腹膜炎,常由肠道的革兰阴性菌易位至腹水中引起。细菌感染在东西方ACLF诱因中仍居高位,在我国是继HBV 感染后的第二位诱因;(2)急性消化道出血;(3)介入或外科手术治疗,在Child-Pugh 评分为B/C级的肝硬化和肝癌患者中,局部介入治疗或肝切除术可能导致肝功能迅速恶化并发展为ACLF;(4)未补充蛋白的情况下大量放腹水。

目前,随着抗病毒治疗的规范化及广泛化,慢性HBV感染活动的次数和重症化趋势已受到有效遏制,但HBV 耐药/停药反弹所致的ACLF 值得警惕。同时,随着指南强调HBV引起的肝炎活动、失代偿、肝衰竭患者应立即使用快速有效的抗病毒药物,也有效提高了ACLF 患者的生存率。基础研究与临床实践中日趋重视ACLF 重要诱因感染的控制。慢性HCV 感染已经能被小分子直接抗病毒药物快速清除。随着社会经济的发展,亚太地区的脂肪性肝病发病率呈上升趋势,而HAV/HEV 的发病率进一步下降。这些因素将逐渐导致ACLF 病因及诱因的变化。

三、ACLF治疗的新思路与新方法

ACLF尚缺乏特异性治疗手段,人工肝、肝移植等技术的应用在一定程度上改善了肝衰竭的病死率,但由于血浆供给、肝脏来源、经济情况等因素限制其广泛应用,故ACLF 初期采取合理内科综合治疗至关重要。有关ACLF内科药物及人工肝治疗方面的研究,近年来有一些新的思路及方法。

1.控制感染 

ACLF合并感染及相应的控制方案是近年来研究的热点,诸多研究反复在强调ACLF 病程中控制感染的重要性,ACLF 短期随访中极易发生细菌感染,如自发性细菌性腹膜炎、肺部感染、脓毒症、医源性感染、耐药菌感染,与重症全身炎症反应、不良的临床结局和高病死率密切相关,是关键的预后因素,临床中应注重感染的控制,预防性抗菌药物的使用可以降低感染的风险,而不合理的经验性抗菌药物的使用会导致肝衰竭病死率的增加。

2.营养支持治疗 

ACLF患者由于营养物质摄入量减少、消化吸收不良、丢失过多及肝脏代谢异常等原因,均存在营养不良及代谢紊乱,营养状况逐步恶化,成为影响患者病情进展和生存率的一个明确危险因素,因此,对ACLF患者进行合理全面的营养支持是治疗过程中不可缺少的部分。

欧洲肠内肠外营养学会关于肝病的肠外营养指南推荐:肝衰竭患者每天能量需求总和是静息能量消耗的1.3倍,由此,笔者推荐对于进行了代谢监测的患者热量摄入目标是1. 3×静息能量消耗。有条件的单位可通过间接能量测定仪(代谢车)测定患者的静息能量消耗来确定精确的能量需求,根据患者营养状态进行个体化制订。营养支持途径首选肠内营养,在保证机体营养的同时,有助于保持肠道正常的生理功能,维持肠道黏膜的完整性,预防肠道菌群易位,缓解肠胀气,进而维护肝功能的稳定。在肠内营养不能提供足够营养时可选择胃肠外营养加以辅助,在胃肠道不能利用时可选择完全胃肠外营养,实施完全胃肠外营养的ACLF患者应根据不同病程阶段,建议采取完全肠外营养、部分肠外营养+部分肠内营养、再逐步向完全肠内营养过渡的支持疗法。考虑肝衰竭患者常存在腹胀、纳差等临床特点,结合美国肠内肠外营养学会及欧洲肠内肠外营养学的推荐,为保证患者机体对热量的平稳供应,建议ACLF 患者每日进食4~6餐,包括睡前进餐及夜间加餐。

3.粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 

2014 年APASL 发布的《慢加急性肝衰竭共识》指出:G-CSF 治疗ACLF 是一项具有前景的方法,其治疗肝衰竭的临床疗效及安全性受到高度认可。随后国内有研究对47例HBV- ACLF 患者经G-CSF 治疗2 年的随访,提示G-CSF 可改善患者病情、预后,生存患者经2年观察未见血液系统恶性肿瘤发生,提示其临床应用具有一定的安全性。近期一项前瞻性研究证实:予ACLF患者应用G-CSF可动员骨髓来源干细胞,促进肝脏再生,改善临床预后,同时降低肝肾综合征和低钠血症的发生率。总结目前研究G-CSF治疗ACLF 可能的机制为:(1)G-CSF 能动员并吸引骨髓造血干细胞定植于损伤肝脏,一方面骨髓造血干细胞可直接分化为肝细胞参与组织修复;另一方面骨髓造血干细胞可能通过旁分泌方式分泌某些因子或信号,刺激并强化内源性肝卵圆细胞(肝干细胞)的反应性增生,启动内源性修复程序;(2)G-CSF可通过抑制肝细胞凋亡/坏死及发挥免疫调节,起到保护肝脏的作用。

4.非选择性β受体阻滞剂(NSBB) 

NSBB常用于胃肠道静脉曲张出血的一、二级预防中,一项回顾性研究指出,NSBB会影响肝硬化合并自发性腹膜炎患者的血液循环稳定,增加肾衰竭的几率,故肝衰竭患者如出现血压偏低、血液动力学紊乱以及肾功能不全时,建议停用此药。但近期一项研究证实ACLF 患者口服NSBB 是安全的,可降低全身炎症反应的严重程度,改善ACLF 患者28 d病死率。

5.特异性生物蛋白制剂 

细胞因子风暴即炎症介导的免疫损伤在ACLF 发病过程中起到十分重要的作用,目前已知应用IL-1 受体拮抗剂等特异性生物蛋白制剂治疗炎症性疾病可取得良好的临床效果,肝衰竭基础研究也发现应用特异性受体拮抗剂如IL-1受体拮抗剂、Toll 样受体4拮抗剂等有助于抑制免疫风暴的生成及发展,具有较好的治疗效果,但其费用的昂贵限制其在临床的研究及应用。今后研究更有效、更具有针对性的生物蛋白制剂,制订出最佳的使用时机,即刻阻断免疫风暴、缓解ACLF 病情及预后,是ACLF有效治疗的一个新思路。

6.人工肝治疗 

人工肝治疗ACLF有助于改善病情,作为等待肝移植的“桥梁”,目前已成为临床上最重要的治疗手段。随着相关研究的深入,在人工肝支持系统的应用上总结出一些新的思路及相应方法。(1)联合应用。目前应用的非生物型人工肝主要包括血浆置换、血浆灌流、血液滤过、血液透析、胆红素吸附等。随着理论的不断更新及技术的进步,将不同非生物型人工肝进行有效组合,利用其各自优势取长补短已成为目前研究的热点及新趋势。而像分子吸附再循环系统、普罗米修斯系统、连续白蛋白净化系统、血浆滤过透析、双重免疫吸附系统等非生物型人工肝,其本身就属于组合型人工肝系统,有助于实现人工肝治疗的高效率及个体化。(2)无/缺血浆时的思路及方法。随着肝衰竭患者的不断增加,以血浆置换为代表的国内常用人工肝技术面临着严峻的血浆来源受限问题,非生物型人工肝如何应对血浆紧缺逐渐受到大家重视,据此笔者总结出以下新的思路及方法:①血浆置换治疗初始采用血浆代用品(如人血白蛋白、羟乙基淀粉、右旋糖酐及晶体液等),可节约血浆并一定程度提高疗效;②联合吸附、透析、滤过等不使用血浆的方法;③不同人工肝组合应用,如血浆滤过透析、半量血浆置换序贯双重免疫吸附系统等;④基于基线生化指标的可调节、个体化人工肝治疗组合;⑤开展无血浆模式血浆置换治疗等。这些新模式,在目前临床研究及实际应用中,均发现具有一定的节约血浆并保证疗效的优势,为解决血浆资源紧缺问题提供了切实可行的方法。(3)生物型人工肝的新思路及方法。生物型人工肝仍面临许多难题,如最佳细胞来源、体外细胞长期稳定性及活性的提高,生物反应器重建肝脏三维结构等,而随着现代细胞及组织工程技术的发展,为解决肝脏来源问题提供了新的思路及富有潜力的解决方法,如联合干细胞培养移植技术及全肝脏去细胞支架体外循环技术,使肝脏脱细胞化、再细胞化,或者联合3D生物打印技术进行再细胞化,从而发挥相应的肝脏合成、解毒等作用。相关研究如火如荼,并有初步进展,相信随着研究的深入,生物型人工肝系统会有十分广阔的前景。

总之,ACLF是一个极为复杂的疾病过程,具有显著的临床多样性及个体化差异,在临床中做到早期诊断、早期识别病因及诱因、精准评估病情和预后、及时选择合适的治疗干预措施尤为重要。希望未来通过更深入的基础与临床研究,更加规范化我国ACLF 的定义与诊断,建立更加特异有效的预后预警评估系统,发现更为有效的治疗策略,以期提升ACLF 防治水平,最终改善其临床转归。

 

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